由于遗传学因素如种族、性别、基因型等的先天性差异以及各项环境因素如地域、生长发育、营养状况、卫生条件等后天性差异，个体患者的药物治疗效果因人而异［1］。对于患者而言，无论是药物疗效或是不良反应的改变均可能会对治疗进程产生不同程度的影响，严重者甚至会威胁生命安全，因此需要基于患者的个体特征，从用药种类、剂量、治疗方案上进行个体化定制，以最大限度地提高药物效能、降低不良反应［2］。可以更准确地预测患者对药物的反应和/或提供及时、有针对性的药物治疗方案、不良反应预防措施的精准用药，即基于药物基因组学、血药浓度检测技术等，根据个体表型和基因型的特征对患者进行分层以制定个体化药物决策。
同时，随着计算机、信息化技术的不断发展与应用，为医疗过程中对患者具体数据、信息的收集、传递与分析提供了基础，可用于临床用药研究的数据量和可用性显著增加；而传感、纳米等技术的应用，使得个人持续动态监控自身健康状况、获取相关数据成为可能。这些体量庞大、生成速度迅速、类型丰富的大数据囊括了生物信息数据（如基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）、影像组学数据（如MRI、CT、分子影像、病理影像等）、结构化数据（如检验结果、诊断、药物治疗等）、非结构化数据（如临床记录、研究队列、临床试验等）等信息，依托人工智能、数据挖掘技术筛选影响患者药物治疗效果的重要因素，再通过数学建模与模拟技术，将患者个体基因表型、药物和疾病等相关信息进行整合，制定相应的给药方案与调药建议，为精准用药研究提供了新的切入点，也逐渐融入目前如火如荼的精准用药服务中。
随着世界各国政府启动国家基因组学计划，大数据精准用药的临床效益也得到了学术研究的支持及广泛认可，例如，大数据精准用药已被新加坡卫生部确定为优先事项，最终将以可持续和成本-效益的优势被纳入个体化医疗保健［3］。泰国的一项旨在建立国民药物基因组学数据库的研究正在进行中，以识别全国药物警戒计划中常见药物的不良风险［4］。澳大利亚、比利时、加拿大、法国、日本、韩国和美国都积极开展相关研究、拟考虑将其纳入国家医疗保健系统及医疗保险报销决策中［5］，以期降低药物治疗过程中的不良反应风险及额外治疗成本。
近年来，随着我国临床精准用药需求的日益增长，基于大数据精准用药的药物基因组学检测、血药浓度检测及大数据人工智能“建模与模拟”方法和技术在临床实践中得到越来越广泛的重视和应用［6］。然而，大数据精准用药服务的临床应用与普及中面临着费用较高、效果差异、技术安全、信息共享技术、个人隐私安全、操作规范及法律法规等问题［7］。其中最主要的问题仍然是大数据精准用药干预措施的成本与此类干预措施是否为患者和/或政府提供相应的经济价值。大数据精准用药成本-效益分析受多种因素影响，包括药物基因组学检测、血药浓度检测的费用、精准用药模型的开发成本、某些等位基因的流行、疾病的严重程度、检测的准确性、用药的成本及不良反应风险、替代技术的可用性等，使得大数据精准医疗的整体经济学评价变得颇具挑战［8］。当前文献中对于大数据精准用药的经济学研究、特别是成本-效益分析数量较少，且大多数研究都是描述性研究。考虑到在政策和实践中推进大数据精准用药的一个关键步骤是了解其在疾病领域、干预类型、技术和国家经济发展中的效益，本文将通过分析目前精准用药相关检测技术与数据模型经济学研究现状，旨在为该领域研究的未来发展及我国精准用药医保政策制定工作提供建议和思路。
一、药物基因组学的经济学研究
药物基因组学是通过患者自身特有的基因变异来指导药物的选择，以避免药物不良反应和最大限度地提高药物疗效。相对高昂的检测费用是药物基因组学无法在众多患者中普及的主要原因。随着科技不断进步，各类快速检测技术的出现，其检测成本显著下降，针对药物基因组学临床应用的成本-效益越来越受到关注。加拿大的一项针对晚期肿瘤患者的基于药物基因组学的精准用药临床结果和成本的研究中，纳入了2012年至2017年346名患者，其中140名（40%）接受药物基因组学检测，这些患者虽然总体治疗成本增加了91098美元，但延长了患者中间停药时间和下次治疗时间；不同肿瘤患者的获益程度各不相同，其临床效果在胃肠道肿瘤患者中最为明显[9]。挪威研究人员近期发表的同类型研究显示，基于药物基因组学精准用药的患者的增量质量调整生命年（quality- adjusted life-years，QALYs）的增量成本-效益比(incremental cost- effectiveness ratio，ICER)是患者年度支付意愿阈值的两倍或更高，表明该检测方式具有一定的成本-效益，但将药品费用降低到标价的一半可获得更好的成本-效益[10]。荷兰的一项药物遗传学和药物基因组学指导精准用药的经济学系统评价结果显示，虽然纳入的80项研究中大多数表明药物基因组学检测具有良好的临床效益，但其检测成本存在很大差异，只有少数最近的药物经济学研究评估了药物基因组学检测的内在价值，而且关于药物基因组学检测有效性的可靠临床证据仍然有待补充[11]。在心血管疾病药物基因组学领域，应用抗血小板药物基因组学指导的用药方案较现行标准用药方案更具有成本-效益［15］，特别是对于氯吡格雷的基因组学检测而言，基于药物基因组学指导用药可获得更高的QALYs，ICER可达到196～70000美元/QALYs［12］。但也有研究支持经验性应用替格瑞洛的更具有成本-效益［13］。我国研究结果表明，在中国ACS患者中，药物基因组学指导抗血小板治疗和直接使用替格瑞洛这两种方案的长期成本-效益均优于直接使用氯吡格雷的方案［14］。根据现阶段中国国内生产总值水平，在患者意愿支付金额阈值为149976元/QALYs的情况下，患者直接使用替格瑞洛可能是成本-效益最佳的选择，而CYP2C19基因指导抗血小板药物应用在全国医保患者中更具优势［15］。
二、血药浓度检测的经济学研究
血药浓度是各种因素作用下药物被人体吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，也可泛指药物在全血中的浓度。作为实施个体化给药的一种手段，血药浓度检测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定个体化给药方案，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药。血药浓度检测通常用于只用于治疗窗窄、毒性强、服药周期长、服药后个体差异大的药物，故相关经济性研究也局限于特定药物。抗癫痫药物无明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，且可能需要长期用药。理论上，对于癫痫患者的血药浓度监测通常不太可能降低药物治疗的成本，但可能发现潜在的剂量不足、用药过量或无效治疗，提高患者用药依从性、降低不良药物-药物相互作用的风险。澳大利亚的一项分析显示，长期监测抗癫痫药物血药浓度的成本-效益有限，在特定的临床情况下如初始治疗、不良反应控制不佳、身体状态改变或出现中毒、并发症等情况时监测血浆抗癫痫药物浓度可能最大程度提高抗癫痫治疗的有效性，同时将监测的直接成本保持在最低限度［16］。德国的一项西酞普兰血药浓度检测的成本-效益研究显示，高血药浓度（＞50ng/mL）患者平均住院时间为49±20天，低于低血药浓度组（＜50ng/mL）72±37天的平均住院时间（P=0.03）。考虑到每天250欧元的住院费用，住院23天约节省5750欧元；在血药浓度高、低的组中，西酞普兰的每日药费分别为3.00±0.80欧元和2.42±0.70欧元（P= 0.002），可见基于血药浓度检测的精准用药可通过缩短住院时间降低总成本，具有良好的成本-效益的潜力［17］。基于荷兰医疗保健数据的成本-效益分析研究表明，与经验性使用他莫昔芬治疗相比，基于血药浓度检测的精准用药患者的总生存期和QALYs分别增长0.40年和0.53年；包含血药浓度检测的费用和常规他莫昔芬治疗的费用分别为32893欧元和39524欧元，可见血药浓度检测精准用药可有效降低总成本；敏感性分析显示，当使用20000欧元的支付意愿为阈值时，血药浓度检测的成本-效益概率为92%［18］。
三、大数据人工智能用药模型的经济学研究
由大数据驱动的精准医疗从预防、诊断、治疗、用药是医疗健康产业的未来发展方向。人工智能 (AI) 和精准医学的融合有望彻底颠覆现有医疗保健体系。AI利用复杂的计算和推理能力构建决策模型，并通过对多模态大数据的处理、参数调整及增强学习，辅助诊断、治疗及评估等临床决策［19］。由于大部分AI辅助精准医疗模型问世时间较短，成本-效益研究相对较少，但其强大的潜力已初露头角。一项由欧洲多国合作的模拟马尔可夫模型研究显示，使用AI模型辅助结直肠癌筛查，发病率相对降低48.9%(增量收益为4.8%)，死亡率相对降低52.3%（增量收益为3.6%），AI模型将每个被筛查个体的治疗总成本从3400美元降低到3343美元（每人节省57美元），可见在结直肠癌筛查中引入AI模型可进一步降低结直肠癌发病率和死亡率并节省成本［20］。我国的一项模拟马尔可夫模型研究显示，AI眼底图像诊断模型筛查青光眼可实现患者的早期诊断和治疗，虽然医疗费用在第一年是107761.4美元，但随着时间的推移呈现不断下降趋势，而未经筛查的患者治疗费用则从第二年的14759.8美元不断增长至第9年的峰值17900.9美元；然而，成本抵销分析显示，筛查增加的额外成本用不能因延缓疾病进展而抵销，AI眼底图像诊断模型的成本-效益有待进一步研究［21］。在精准用药领域，AI可深入挖掘影响患者药物治疗效果的非基因性决定因素，即通过分析患者症状、临床病史、检验检查结果等信息，筛选影响疗效的重要变量，并将其纳入到决策模型中，在临床实践中只需导入患者相关变量数据即可进行辅助决策，实现个体化精准用药。由美国Tabula Rasa HealthCare公司开发的AI个体化精准用药决策模型可通过辅助处方优化、减少患者药物不良事件风险，最小风险患者中有50%平均年医疗支出为1297美元，低风险、中等风险、高风险、严重风险患者费用分别为2964美元、4532美元、6514美元和10352美元，而针对该工具的研究显示，当风险评分每下降一单位时，医疗费用也会下降，这一微小的变化每年可为患者节省1000多美元［22］。随着大数据AI工具的不断获批，未来更多的经济学研究将为其临床广泛应用带来新的契机。
四、展望
总体看来,精准用药相关检测技术与数据模型的应用有着良好的成本-效益潜力，但为推动其进一步发展与应用并纳入医保目录,需开展更多的经济学评价以提供更加详实的证据，尤其是在控制公立医院医疗费用不合理增长的背景下，科学开展对精准用药经济学评价的重要性日渐凸现。精准用药相关检测技术与数据模型的经济学评价应基于其相对于传统经济学评价在临床效度、研究设计、成本测量、结果测量和支付意愿阈值等方面的特征和变化，制定相应的技术标准、管理标准、评价标准、质量控制标准等,以期获得更科学合理的经济学评价结果，为大数据精准用药服务纳入医保支付范围提供有力证据，从而在切实服务患者的同时有效保障医保资金的充足并实现合理分配，减轻患者及社会的医疗经济负担。
